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《科技日报》地奥心血康:靠科技实力进军欧盟


来源:科技日报      发布时间:2012/10/20 15:20:10     点击率:1414

——记世界首例非欧盟成员国植物药获准欧盟上市

晨绯 奕忻

地奥心血康:靠科技实力进军欧盟

2012年3月14日,由中国科学院成都生物研究所(以下简称“成都生物所”)和成都地奥制药集团有限公司研制生产的“地奥心血康胶囊”,以治疗性药品身份通过荷兰药品评价委员会的批准,获得该国上市许可。

荷兰是欧盟27个成员国之一,根据欧盟成员国药政管理互认可的相关协议,进入一个成员国后再进入其他国家,基本仅是程序化工作。地奥心血康胶囊是我国首个获准欧盟注册上市的具有自主知识产权的治疗性药品。

地奥心血康胶囊也是首个欧盟境外获得批准的植物药物。荷兰药品评价委员会(MEB)给出如下客观的评价:它是区别于其他作为食品补充剂的中药产品,它的获准上市基于对其药品生产企业提交的质量、安全性及有效性试验数据已经评估通过。


新药实现突破

四川的薯蓣资源种类多,蕴藏量大,是我国最主要的产地。成都生物所结合当地资源特色探索新药研制,早年从穿龙薯蓣中提取出有效成分用于治疗冠心病,成功研制出新药“穿龙冠心宁”。

要想得到疗效确切、安全性高,且制造成本低廉、环境友好的良药,必须大胆进行革命性的生产工艺研究。李伯刚带领的团队抛开原来的实验室制备路线,重新研发工业化生产的工艺。1982年,研制任务列入中科院“六五”“七五”重点科研课题。

“这个研究项目倾尽了我和课题组的全部心血,工业化生产工艺研究是集植物学、植物化学、药理学、临床医学、药学、工程化学等七八个专业于一体的系统工程。”李伯刚对当年的奋斗记忆犹新。

课题组于1987年获中科院“院长奖金”3.75万元,如果分给个人,大家将成为那个年代稀有的“万元户”,李伯刚说服课题组成员:“这个钱不能分,把眼光放长远,把这部分奖金投入到研究中。”

“作为中科院曾经的一员,我见证过李伯刚最初的艰难,他的研发工作是从几口大锅开始的。”国家卫生部部长陈竺说。

联合华西医科大学、中国中医研究院等14个科研院所和大学,包括100多名科研人员,1987年,李伯刚团队在国际上率先创造了将树脂法和溶剂法结合的天然药物提取新工艺,在实验室纯化分离出100克甾体皂苷,并在中试中首次将含量在90%以上的高纯度甾体皂苷,以日产数百公斤至吨级量直接进入工业化生产。一种以高纯度甾体总皂苷特制而成的纯中药制剂“地奥心血康”终于诞生,该课题成果获得当年的中国科学院科技进步奖一等奖。

1988年,以甾体皂苷特制而成的纯中药制剂地奥心血康脱颖而出,获得卫生部发放新药证书和生产批件。


远赴国际打擂

由于新工艺的实现,地奥心血康胶囊生产成本大幅度降低。自上市以来,以确切的疗效、良好的安全性和低廉的市场价格,受到患者的青睐。截至目前,累计服用患者达数亿人次。

国立科研机构孵化出的地奥,不愿意也不屑于安于现状,他们想到国际舞台上去打擂。

中医虽然传播到世界160多个国家和地区,但普遍难以打入国际医药的主流市场,大部分只能在华人的圈子里使用。西方人用西药的模式理解中草药,很难理解中医的理念,而这种理念在短时间内难以改变,成为中草药走向世界的一道障碍。

1985年,正在科技攻坚的李伯刚与很多国家的医药研究机构和企业接触,他向日本同行提出合作意愿时,对方傲慢地说:“你们的研究成果只能做我们的参考资料。”这话刺痛了一颗“民族自尊心”。

据2004年的一份统计数据,目前欧洲植物药市场规模约为70亿美元,约占全球市场的45%,平均年增长率为6%,是我国在亚洲市场之外的第二大中医药市场。

中医科学院院长、天津中医药大学校长张伯礼表示,中药要想走出国门,需要迈过很多门槛:“真的按照国际要求,药效物质、作用机理都清楚,中药解释名词按中医说,概念在国外很难理解。另外,国外对生产的要求比我们严格。”

2004年4月,欧盟委员会成立了欧盟草药委员会(HMPC),确定了植物药的药品身份,同时还颁布了《传统植物药注册程序指令》,该文件规定:所有在欧盟市场销售的中成药,都必须在2011年4月30日前按照新法规完成注册,并得到上市许可,否则不允许销售。欲通过欧盟上市许可,必须同时满足两个条件:具体品种产品注册资料通过欧盟药管局或欧盟成员国药管局的评估,该品种在符合欧盟CGMP(动态药品生产质量管理规范)的条件下生产。

该法规引起我国相关部委的高度重视。同年9月,国家中医药管理局组织了10多位专家,专程奔赴欧盟总部比利时进行考察。地奥集团研发部邹文俊博士受邀一同前往。回国后,邹文俊博士同国家中医药管理局和相关专家一起,深入系统研究了欧盟《传统植物药注册程序指令》,以及其他法规、技术指南,并作为主要人员完成了《欧盟草药药品注册指南》的编写。

针对中药标准普遍较低、难以控制中药产品质量的现状,成都生物所和成都地奥制药集团有限公司“明修栈道”,攻坚克难,成立了“国家天然药物工程技术研究中心”,致力中药现代化研究特别是中药现代质量标准研究。

自地奥心血康胶囊启动国际化工作以来,曾先后获得过国家“十五”攻关、“十一五”和“十二五”国家科技部重大新药创制专项立项,以及四川省政府的诸多扶持。

“我们出身于国立科研机构,理应走在前面、走得快,走到国际舞台上。”地奥集团董事长李伯刚说。


勇于苦练内功

欧盟主管当局要求,申请人提供所有必要的资料以及评价药品的安全性——这是中国制造的软肋。地奥集团用了12年的时间,将“软肋”长成“硬肋”。

早在12年前,他们就在三门峡选定了穿龙薯蓣——提取地奥心血康有效成分原料植物的规范种植基地,并在当地进行土壤、水分、空气的连续监测。饮片的烘干、切片、装袋也是根据国际要求进行操作。

为了进军国际市场,质保部经理洪玮带领团队,按照欧洲的GMP建立了新的生产线。

临床、药理副经理王若竹介绍:“我们配备了4000平方米的动物实验药理楼,为了进行质量控制购买了多导生理仪,这在国内制药企业里很罕见。内功练强了,才好上擂台。”

地奥集团组织“精兵强干”队伍,成立了“地奥心血康再研究课题组”。针对心血康品质的提升,化学分析,物质作用机理,蛋白组学和基因组学的探讨开展深入的研究。

2011年年底,在王永炎院士指导下,地奥心血康进行了基于循证医学大样本双盲临床试验,观测服用药物后的心肌酶学和心电图的改变。“地奥心血康的研发不能一劳永逸,欧盟是5年注册一次,如果我们不继续跟进研究,5年后的法规会随着医疗技术的进步或者医疗事件的发生而变化。”王若竹说。

一个作为“国”字头的国家天然药物工程技术研究中心,已落户于地奥集团总部。该中心致力于中药现代化和中药国际化的研究,特别是在中药规模化生产关键技术,促进中药科研成果转化,现代中药工艺标准化研究等方面具有突出的优势。构建了“实验研究——中试放大——工艺评价——标准制定——SOP推广”的计算机控制的工程技术开发模式,解决了制约中药生产、标准制定过程的一系列关键技术问题。

目前,出厂的地奥心血康胶囊每一批次的药品,都做到既满足欧盟要求同时也满足国内要求。在地奥公司内部流传着“1%=100%”的质量算式:就整体而言,100粒中有1粒不合格的产品是99∶1,但1粒不合格的产品对病人来说却是1%∶100%。


中西兼收并蓄

由于中国与发达国家在药品标准、生产、监管、注册等方面的差异很大,如果只靠国内的企业自己出去闯,可能会走很多弯路。“我们找到了理想的合作伙伴——荷兰应用科学院所属的生物医药研究所,他们的教授对中医中药很有研究,我们的合作非常高效。”李伯刚介绍。

集团总裁李伯刚安排副所长及元乔等人去荷兰洽谈,并在之前作好充分准备。

地奥心血康的有效成分并非单体,而是穿龙薯蓣皂苷组分群。及元乔的团队通过将组分群中的13个单体的有效部位,平行在动物身上试验。结果验证:组分群的效果优于单一成分。

欧洲药审局官员从未遇到过这样的情况,有些吃惊,更多的是科学方法带给他们的心悦诚服。

审评中,欧洲药审局官员相当关注草药安全性问题。由于他们对中国不良反应的监测体系不了解,临床、药理副经理王若竹耐心地“科普”,专门给他们介绍了中国不良反应监测的体系。中国是一个多人种的国家,各人种的数据很有说服力。得到权威的数据后,药审局的官员放心了。

国外对药品的心脏毒性比较关注。地奥在荷兰应用科学院同荷兰毒理学权威合作,再一次补充了离子通道的体外实验进行验证。

欧洲GMP检查官员第一次来中国时相当谨慎,每一句话都斟酌再三。地奥相关人员和他们交流时,每当探讨专业问题,他们就条件反射一般拒绝回答。

“我们抱着有朋自远方来的态度,而他们却显得有点苛刻。对检查的思路、内容,绝口不提。”相关负责人回忆。

根据惯例:如果检查过程中有重大问题就一票否决,出现重要问题5个也要否决。当检查工作接近尾声时,两位药审局的官员神情近乎激动:这是欧洲方面第一次到中国检查GMP,他们居然一个重要问题也没有!

两位检察官在成都工作了4天时间,临走时破天荒地提前通知地奥方面说:“你们的药品已经没有任何问题,这在欧洲也属于中上水平了。”这在欧洲境内的检查中尚属罕见。

令他们吃惊的是,李伯刚没有急于安排晚宴,他要求所有技术人员来到会场听取检察官的报告。

“我们没想到对细小问题这么在意,如此尽心解决。即使欧盟境内的药厂也都存在许多小问题。”一位检察官感叹。

今年6月,几位荷兰外交官来中国例行检查,主动向企业进行建议,完全不再像先前那么拘谨。

“欧盟当局对评审所持的态度相当谨慎,药审局全体委员会议和各类讨论不下8次,历时两年多。”相关负责人说。

据悉,在评审的最后一次会议时,个别官员对于来自东方的草药仍旧举棋不定,有的委员还主动充当了一把“说客”。


科技捷报频传

地奥凭借自己强大的科技实力,其自主研发的心血康胶囊一步步叩开了欧盟的大门。

“地奥集团坚持企业产品现代化、国际化发展的探索实践,最终使地奥心血康胶囊以药品的身份堂堂正正地进入欧盟市场,首次实现了零的突破。”全国人大常委会副委员长、“国家重大新药创制专项”技术总师桑国卫对地奥心血康获准欧盟注册上市给予了高度评价。

“地奥心血康胶囊开我国自主创新药物进入发达国家主流市场之先河。”中科院院长白春礼表示祝贺。

邹文俊博士说:“以前我们觉得此事有些遥不可及,后来是可望的,再后来变得可即。回过头看整个事件,对欧洲方面也是有益的促进,双方对植物药的认识都得到提高。”

张伯礼总结,地奥心血康的“扎实的硬功夫”表现在三个方面:一是基础研究扎实、精确,把药品的物质基础和作用机理弄清楚、搞明白了;二是要通过长期的临床表现资料,让对方认可药品的有效性、安全性;三是从原料加工到生产销售,都要严格按照生产管理规范来操作。

到目前为止,亚洲国家的植物药品从未取得过欧盟上市许可的地位,地奥心血康胶囊作为国际上首例源于中国的、有自主知识产权的天然药物,它与发达国家药物生产制造系统检查和药物的评审标准对接成功,不仅需要严谨的态度和科学的论证,更需要合作双方吃螃蟹的勇气和决心。如今,薯蓣资源正在准备进入欧洲药典,地奥心血康也将准备进入欧洲草药专论。

地奥心血康石破天惊,创造了中国医药发展史上的三个第一:全球第一个突破高纯度甾体总皂苷工业化生产的技术难题;我国第一个进入发达国家主流市场的具有自主知识产权的治疗性药品;世界上第一个获准进入欧盟市场的非欧盟成员国植物药。

2012年4月18日,在地奥心血康胶囊欧盟注册上市的北京新闻发布会上,我国卫生部部长陈竺一言蔽之,对身边的荷兰应用科学院总裁Tini Hooyman说:“选择‘地奥’,说明你们很有眼光!”